Onderzoek naar Ivermectine

Doelstelling van dit onderzoek was om de effectiviteit van de combinatie van doxycycline en ivermectine te bepalen door het aantal dagen tot klinisch herstel te meten. Het onderzoek vond plaats in Dhaka en was blind en placebo-gecontroleerd. Er waren 400 deelnemers met milde tot matige klachten die binnen drie dagen voor aanvang van het onderzoek positief testten op COVID-19.

De interventiegroep bestond uit 200 personen en kreeg een enkele dosis ivermectine van 12 mg en gedurende 5 dagen 2 maal daags 100 mg doxycycline. De andere groep van 200 deelnemers kreeg een placebo.

In de interventiegroep (ivermectine-doxycycline) duurde het herstel gemiddeld 7 dagen. In de placebogroep was dit 9 dagen. Het aantal deelnemers dat volledig hersteld was binnen 7 dagen was in de interventiegroep 60% versus 44% in de controlegroep. Daarnaast was het aantal patiënten bij wie de klachten verergerden twee keer zo klein in de interventiegroep vergeleken met de controlegroep, 16 vs. 32.

Mahmud et al. Ivermectin in combination with doxycycline for treating COVID-19 symptoms: a randomized trial

Dit is een grote (n=400) dubbelblind-gecontroleerde studie die veel media aandacht en ook veel kritiek kreeg.

De studie vond in Colombia plaats onder volwassenen met milde COVID-klachten. Binnen 7 dagen na aanvang van de symptomen kregen de deelnemers 300 mcg/kg ivermectine of placebo gedurende 5 dagen. Onderzocht werd in welke mate de klachten na 21 dagen verdwenen waren.

Na 21 dagen bleek bij 82% van de deelnemers in de interventiegroep (ivermectine) de klachten verdwenen, versus 79% in de controlegroep (placebo). Dit verschil is niet groot en statistisch niet significant. De veronderstelde effectiviteit van ivermectine wordt in deze studie dus ontkracht. Wel laat de studie zien dat de klachten sneller verdwenen in de groep die ivermectine kreeg, gemiddeld na 10 dagen versus 12 dagen in de controle groep.

De onderzoekers wilden oorspronkelijk het aantal patiënten meten waarbij de klachten verergerden. Echter, het totaal aantal deelnemers bij wie de klachten toenam was zo laag zodat hier geen geldende uitspraken over gedaan konden worden. Slechts bij 14 van de 400 deelnemers verergerden de klachten. Dit gebeurde bij 4 personen in de ivermectine-groep en bij 10 personen in de controlegroep. Daarop besloten de onderzoekers de doelstelling van het onderzoek te veranderen en te meten welke groep eerder klachtenvrij zou zijn.

Tevens vermelden de onderzoekers in hun artikel dat er gedurende twee weken, per ongeluk, alle deelnemers ivermectine hadden gekregen. Besloten werd deze patiënten niet in de hoofdanalyse mee te nemen.

Opvallend is dat dit onderzoek veel media aandacht kreeg en een grote rol speelt bij de adviezen over ivermectine die gezondheidsautoriteiten wereldwijd geven. Het bevestigt namelijk dat klachten na 21 dagen niet sneller zijn verdwenen bij gebruik van ivermectine.

Er was ook veel kritiek van voorstanders van ivermectine. Zij verweten de onderzoekers dat het zeer ongebruikelijk is om de doelstellingen tijdens het onderzoek te veranderen. Daarnaast betrof de onderzoekspopulatie een relatief jonge en gezonde groep mensen terwijl risicogroepen gemiddeld ouder zijn en meer onderliggende aandoeningen hebben. Ivermectine kan voor deze doelgroep mogelijk wel effectief zijn. 

Ook werden de gegevens telefonisch verzameld en niet klinisch vastgesteld door experts, waardoor het risico op bias   vergroot wordt. Een ander kritiekpunt is dat deelnemers verzocht werd om ivermectine op een nuchtere maag in te nemen, terwijl bekend is dat de effectiviteit veel hoger is wanneer het gebruikt wordt na een maaltijd. Tevens zijn de deelnamecriteria ruim genomen. Er werd een periode tot 7 dagen gehanteerd waarbinnen klachten konden ontstaan en deelname aan het onderzoek was toegestaan. In andere onderzoeken is die termijn korter omdat essentieel is dat zo snel mogelijk behandeld moet worden bij deze ziekte. Tenslotte moet vermeld worden dat de onderzoekers financiële banden hebben met farmaceutische bedrijven. Iets dat de onderzoeksaanpak en resultaten zou kunnen beïnvloeden.

Al met al een studie die twee kanten heeft, maar dat is onderdeel van wetenschapsbeoefening.

Lopez-Medina et al. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19A Randomized Clinical Trial

Professor Eli Schwartz van het SHEBA Medical Centre in Israel, startte in mei 2020 een onderzoek naar het effect van ivermectine op niet-gehospitaliseerde COVID-19 patiënten met milde tot gemiddelde klachten. Het was een dubbel-blind placebo gecontroleerd onderzoek onder een groep van 94 patiënten. Wat de studie onderzocht was het effect van ivermectine op virale klaring, de snelheid waarmee het virus verdwijnt. Daarnaast werd gekeken in hoeverre ivermectine beschermt tegen verergering van het ziektebeeld.

De interventiegroep bestond uit 45 personen en kreeg, afhankelijk van het lichaamsgewicht, 12 of 15 mg ivermectine gedurende drie achtereenvolgende dagen. De controlegroep met 49 personen kreeg een placebo.

Op de dagen 4, 6, 8, en 10 werd er met behulp van een pcr-test (CT=30) vastgesteld of een patiënt negatief was. In de behandelgroep en de controlegroep waren de percentages achtereenvolgens 57% vs 31% (dag 4), 67% vs 44% (dag 6), 76% vs 53% (dag 8), en 81% vs 60% (dag 10). In de groep die ivermectine kreeg hoefde niemand naar het ziekenhuis. In de groep met placebo werden er twee mensen in het ziekenhuis opgenomen. Er werden geen bijwerkingen gemeld.

Dr. Schwartz lichtte middels een video-presentatie het onderzoek en de resultaten toe. https://www.youtube.com/watch?v=IdEbJ8TJDkw

https://www.shebaonline.org/

Deze retrospectieve studie van Morgenstern et al. was al geruime tijd als preprint beschikbaar en is onlangs peer-reviewed.

In twee ziekenhuizen in de Dominicaanse Republiek werd tussen mei en augustus 2020 ivermectine voorgeschreven aan COVID-19 patiënten die bij de eerste hulp kwamen. De patiënten werden ingedeeld in vier groepen naar de ernst van de klachten: mild (thuisbehandeling), matig (opname op verpleegafdeling), ernstig (IC-opname) en kritiek (IC-opname). In totaal ging het  om 3099 mensen.

Patiënten met milde klachten kregen een enkele dosis ivermectine van 0.4 mcg/kg + azythromycine (een antibioticum). Gehospitaliseerde patiënten kregen op dag 1, 2, 6 en 7 0.3 mcg/kg ivermectine + azythromycine. Als er ernstige longproblemen werden geconstateerd werden er nog Enoxaparin en Dexamethason/Methylprednisone. In een krietike fase kregen patiënten eventueel Tocilizumab.

Veruit het grootst was de groep mensen die de spoedeisende hulp bezocht, ivermectine en azythromicine kreeg, en daarna weer naar huis kon. Het ging om 2706 patiënten waarvan bij  18 ervan het ziektebeeld ernstiger werd en ziekenhuisopname nodig was. Voor twee patiënten was IC-opname noodzakelijk. Eén persoon stierf. 

411 patiënten werden in het ziekenhuis opgenomen (waaronder de 18 uit de bovenstaande groep), waarvan 111 op de IC. 300 kwamen terecht op de verpleegafdeling waarvan er drie overleden (1%). Van de 111 patiënten die op de IC kwamen overleden er 34 ( 30.6%).

Het steftecijfer bij IC-opname (30.6%) is vergelijkbaar met het wereldwijde gemiddelde. Het gemiddeld sterftecijfer van COVID-patiënten op de verpleegafdeling en van degenen die thuis behandeld werden was 1.2% en ligt ver onder het wereldwijde gemiddelde van +/- 3%.

Dat ivermectine op zichzelf effectief is bij COVID-19 kan uit deze studie niet geconcludeerd worden, aangezien het samen met azythromycine werd ingenomen. In latere studies is wel aangetoond dat azythromycine alleen geen aantoonbaar effect heeft op het sterftecijfer. Dat deze combinatie effectief is kan bij gebrek aan controlegroep ook niet worden hard gemaakt. Maar uit bovenstaande kan wel gesteld worden dat de combinatie van ivermectine en azythromicine hoogstwaarschijnlijk effectief is bij COVID-19, en dat ivermectine daar een groot aandeel in heeft.

Morgenstern, J. et al. (2021) The Use of Compassionate Ivermectin in the Management of SymptomaticOutpatients and Hospitalized Patients with Clinical Diagnosis of Covid-19 at theCentro Medico Bournigal and at the Centro Medico Punta Cana, GrupoRescue, Dominican Republic, from May 1 to August 10, 2020.

Dit is een wat oudere studie die recentelijk met een nieuwe titel is geplaatst op een preprint server. Het gaat hier om een zogenaamd prospectieve cohortstudie om een verband te ontdekken tussen gebruik van ivermectine en positief testen op SARS-CoV-2l.

In september 2020 bleek een groot deel van het zorgpersoneel in India geïnfecteerd te raken met het SARS-CoV-2 virus. Omdat zij vervolgens niet mochten werken nam de druk op ziekenhuizen stevig toe. In een groot ziekenhuis in de stad Bhubaneswar, besloot men na zorgvuldige afweging om preventief ivermectine in te zetten.

3532 werknemers namen deel aan het onderzoek. 2197 hiervan namen op dag 1 en 3 een dosis ivermectine van 0.3 mcg/kg,. Een groep van 188 mensen kreeg alleen een enkele dosis. Daarnaast was er een controlegroep die niet behandeld werd, bestaande uit 1147 deelnemers. Na een maand werd onderzocht welke medewerkers in de tussentijd positief waren getest.

In totaal testte 201 medewerkers binnen een maand positief op SARS-CoV-2. Binnen de groep die ivermectine gerbruikte was het percentage positieven 2.0%. In de controlegroep bedroeg het percentage 11.7%. Een enkele dosis ivermectine leek niet statistisch signifcant preventief te werken, een dubbele dosis wel.

De bijwerkingen van het gebruik van ivermectine waren beperkt, in enkele gevallen mild. Mannen testten in vergelijking met vrouwen vaker positief.

Behera, P. et al. (2020) Prophylactic role of ivermectin in SARS-CoV-2infection among healthcare workers.

Aan dit onderzoek (nog niet gepubliceerde) onderzoek namen 60 patiënten met COVID-19 en zware longonsteking deel. Deze werden gerandomiseerd verdeeld over 2 groepen van 30. De onderzoeksgroep kreeg Ivermectine, HCQ, Favipiravir en Azithromycin. De controlegroep kreeg geen Ivermectine maar wel de andere 3 geneesmiddelen. Het onderzoek liep van mei tot september 2020.

In de groep waar Ivermectine toegediend werd trad bij 22 van de 30 patiënten binnen 10 dagen verbetering op. In de controlegroep was dit bij 16 van de 30 personen. Van de controlegroep stierven er 9 mensen en bij de interventiegroep 6 personen. Na 10 dagen werd er een PCR-test afgenomen. Helaas gebeurde dit alleen bij 8 mensen in de controlegroep en 16 in de interventiegroep. 3 personen in de controlegroep testte negatief en 14 in de groep met Ivermectine testten negatief.

Okumus, N (2020) Ivermectin for Severe COVID-19 Management

Dr. Mobeen Syed geeft een interessante en duidelijke uitleg over de ´mechanisms of action´ van Ivermectine.

25 min. presentatie op Youtube.

Op 19 januari is in een nieuw onderzoek gepubliceerd in een Lancet tijdschrift. Het betreft klein dubbel-blind gerandomiseerd placebo onderzoek onder 24 COVID-19 patiënten die het Universitaire ziekenhuis van Navarra bezochten.

12 personen kregen een enkele dosis Ivermectine van 400 mcg/kg. De 12 deelnemers in de controlegroep kregen een placebo. Na 7 dagen testten alle deelnemers nog positief. Wel was er een snellere virale klaring onder de patiënten die Ivermectine kregen toegediend. Ook hadden zij minder klachten tijdens het herstel.

Chaccour, C. et al. The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial

Recentelijk is er een preprint publicatie verschenen van een dubbel-blind gerandomiseerd placebo onderzoek. Dit is een onderzoeksopzet die zoveel mogelijk controleert voor andere variabelen. Het onderzoek is uitgevoerd onder 112 deelnemers met milde tot matige COVID-19 symptomen. 55 deelnemers kregen op dag 1 en 2 12 mg Ivermectine. 57 deelnemers kregen een placebo.

De resultaten laten geen verschil tussen beide groepen zien in het percentage dat positief test op dag 6. Opvallend hierbij is dat van 32% van de deelnemers de testuitslag niet bekend is (om onduidelijke redenen). Verder was er geen verschil waarneembaar in het aantal personen dat het ziekenhuis verlaat op dag 10 en het percentage dat op de IC wordt opgenomen. Wat verder nog opviel is dat er wel verschil zat tussen het aantal patiënten dat op dag 6 het ziekenhuis hat verlaten (11 in de IVM groep vs. 3 in de placebo groep). Ook was er een statisch significant lager sterftecijfer in de groep die Ivermectine gebruikte (0 vs. 4 sterfgevallen). 

Ravikirti, R. et al. Ivermectin as a potential treatment for mild to moderate COVID-19 – A double blind randomized placebo-controlled trial

Op 8 januari zijn de onderzoeksresultaten bekend gemaakt van een studie die de preventieve werking van Ivermectine onder zorgpersoneel onderzocht (Chala 2020). In de Argentijnse provincie Tucuman is tussen oktober en december in openbare gezondheidsklinieken een groep van 234 gezonde werknemers onderzocht. Deze groep werd in twee delen van 117 gesplitst. De ene groep kreeg een behandeling met Ivermectine en jota-carrageen neusspray. De nadere groep kreeg geen behandeling. In de groep die behandeld werd testte 3,4% positief op SARS-CoV-2. In de controlegroep zonder behandeling testte 21,4% positief. Nadeel aan dit onderzoek is dat er geen placebo is gebruikt en dat ook een neusspray werd toegediend, waardoor het resultaat niet eenduidig interpreteerbaar is.

In Lagos, de Nigeriaanse hoofdstad, is tussen mei en november onderzoek gedaan naar de werking van Ivermectine bij COVID-19 patiënten. Aan het onderzoek deden 62 positief geteste mensen met geen of milde klachten mee. De groep van 62 deelnemers werd in drieën gesplitst. Twee weken lang gebruikten zij verschillende medicatie. Eén groep kreeg een lage dosering Ivermectine, een andere groep een hogere dosis en de derde groep een ander antiviraal middel toegediend.

In de groep die geen Ivermectine gebruikte duurde het gemiddeld 9.15 dagen voordat men weer negatief testte. De groep die een lage dosis Ivermectine kreeg was in gemiddeld 5.32 dagen weer negatief. In de groep met de hoogste dosis Ivermectine duurde het 4.62 dagen voordat zij weer negatief waren getest. Bijna twee keer zo snel als de groep zonder Ivermectine. Er zijn geen negatieve bijwerking vermeld bij het gebruik van Ivermectine. De preprint studie is op 6 januari verschenen.

Babalola, O. et al. Ivermectin shows clinical benefits in mild to moderate Covid19 disease: A randomised controlled double blind dose response study in Lagos.

Een meta-analyse van 11 gerandomiseerde studies (1452 personen in totaal) naar het gebruik van Ivermectine bij COVID-19 patiënten laat uitstekende resultaten zien. Ivermectine helpt bij het sneller virusvrij worden en een korter verblijf in het ziekenhuis. Daarnaast verkort het de hersteltijd van zieke patiënten met 43%  en neemt de overlevingskans met 83% toe.

De voorlopige resultaten werden gepresenteerd door dr. Andrew Hill. Eén van de onderzoekers en verbonden aan de universiteit van Liverpool. 

Momenteel lopen er 45 nieuwe klinische studies naar het gebruik van Ivermectine bij COVID-19. Meer resultaten worden de komende maanden verwacht. De WHO steunt dit onderzoek als onderdeel van een ´ACT accelerator´ programma, om de toegankelijkheid tot COVID-19 behandelingen te vergroten.

In vier ziekenhuizen in Argentinië is een groot onderzoek naar de preventieve werking van Ivermectine verricht. Het onderzoek is gehouden onder een grote groep medisch personeel. Hiervan gebruikten er 708 Ivermectine naast het gebruik van beschermende middelen. Een andere groep, bestaande uit 407 medewerkers, gebruikte alleen beschermende middelen.

In de drie maanden dat de studie duurde testte 237 van de 407 (58%) medewerkers zonder Ivermectine positief op COVID-19. In de groep waar Ivermectine werd gebruikt, testte niemand positief op COVID-19.

Carvallo, H. Study of the Efficacy and Safety of Topical Ivermectin + Iota-Carrageenan in the Prophylaxis against COVID-19 in Health Personnel. Journal of Biomedical Research and Clinical Investigation, 2020; vol. 2 (1) (preprint)

Tussen maart en mei is in de Amerikaanse staat Florida een onderzoek gehouden naar Ivermectine. Onderzocht werd of Ivermectine het herstel van zieke patiënten bevorderde. In vier ziekenhuizen namen in totaal 280 patiënten deel aan het onderzoek. Hiervan werden er 173 behandeld werden met Ivermectine, terwijl 107 patiënten de standaard zorg ontvingen.

Het sterftecijfer in de groep patiënten die Ivermectine kreeg was 15.0%. De groep patiënten met de standaard behandeling had een sterftecijfer van 25.2%. Onder patiënten met zware longontsteking was het verschil in sterftecijfer, bij gebruik van Ivermectine of standaardbehandeling respectievelijk, 38,8% tegen 80.7%.

Rajter, J. et al.Use of Ivermectin Is Associated With Lower Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019. The ICON Study. CHEST, 2020; October

Afgelopen mei brak er in een Frans verzorgingstehuis schurft uit, een parasitaire infectie. Zoals gebruikelijk werd een standaard dosis Ivermectine voorgeschreven aan de 67 ouderen en het verplegend personeel. Dit had een verrassende bijwerking. In het verpleegtehuis overleed niemand aan COVID-19. Van de bewoners had 90% een onderliggende aandoening en de gemiddelde leeftijd was 90 jaar.

Er is door onderzoekers een vergelijking gemaakt tussen ouderen en personeel die Ivermectine gebruikten en zij die dat niet kregen. Met Ivermectine kreeg 10,1% COVID-19, zonder Ivermectine kreeg 22,6% COVID-19. In de groep met medicatie stierf niemand. Zonder medicatie stierf 4,9 %.

Bernigaud, C. et al. Bénéfice de l’ivermectine: de la gale à la COVID-19, un exemple de sérendipité. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie. 2020; vol. 147 (12): A194